近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱課題組與中山大學附屬第三醫院鄒小兵課題組合作在Science Bulletin上發表研究論文KMT2D deficiency leads to cellular developmental disorders and enhancerdysregulation in neural-crest-containing brain organoids，闡明了KMT2D失活致病的發育分子機制。
表觀遺傳調控基因KMT2D是KABUKI綜合征（歌舞伎綜合征）確定的遺傳致病基因，患者表現出特殊面容、智力障礙及心臟結構異常等癥狀。該癥狀受多個細胞譜系影響，包括神經元、神經嵴等，但過去的研究主要集中在干細胞與癌細胞等模型中研究KMT2D的功能，對神經元與神經嵴發育的表觀機制知之甚少。
研究團隊利用人胚胎干細胞以及KABUKI綜合征患者家系iPS細胞，建立含神經嵴的類腦器官分化模型。研究發現KMT2D失活后，Roof plate樣細胞無法正常激活WNT3A的核心增強子，微環境WNT信號活性不足，從而導致神經干細胞提前分化且異常傾向抑制性神經元譜系方向，同時導致神經嵴譜系分化障礙；進一步通過WNT3A增強子敲除的人胚胎干細胞模型和?Kmt2d?突變小鼠模型驗證了這一結論，同時在KMT2D-KO類腦器官的分化培養中添加WNT信號通路激動劑或WNT3A蛋白，成功在類器官水平上挽救了該疾病表型。
經過多年潛心研究和技術積累，陳捷凱課題組及合作課題組不僅克服了iPS細胞質量控制和基因編輯的難題，還成功地將iPS技術與類器官等分化模型相結合，構建出能夠模擬人類神經發育過程并表征疾病發生機制的研究模型。該研究攻克了KMT2D-KABUKI綜合征研究的難點，確立了iPS疾病模型和疾病細胞譜系研究范式的有效性。這一創新性的疾病細胞譜系研究平臺精準溯源“病根”，為深入解析神經發育障礙疾病的致病機制提供了強有力的工具。
廣州健康院陳捷凱研究員、汪捷副研究員和中山大學附屬第三醫院主任醫生鄒小兵為論文的共同通訊作者，廣州健康院博士后單紫筠、中國科學院香港創新研究院博士后趙穎穎、廣州健康院博士生陳秀玉、中山大學附屬第三醫院主治醫生詹國棟為論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院青年創新促進會、廣州市科技計劃、珠江人才招募計劃等項目的資助。
KMT2D失活致病分子機制圖
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